El inglés hizo cuatro birdies en su ronda final para firmar tres bajo par 68 y terminar con 17 bajo par, mientras que su compañero Spieth cerró con 66 para forzar la prórroga en Hilton Head Island.
Después de que ambos jugadores emparejaran los dos primeros hoyos de desempate, Fitzpatrick se preparó para la victoria casi embocando desde la calle con un hierro nueve en el 18 para dejarse un birdie de rosca mientras Spieth era incapaz de embocar un putt de 12 metros.
La victoria es la primera de Fitzpatrick desde su memorable triunfo inaugural en el Abierto de Estados Unidos del año pasado, la novena en todo el mundo y le aúpa al octavo puesto de la Clasificación Mundial Oficial de Golf, el más alto de su carrera.
Cuando era niño, Fitzpatrick asistía al torneo con su familia de vacaciones y estaba encantado de conseguir el título y convertirse en el primer inglés en ganar el torneo desde Sir Nick Faldo en 1984.
No hay nada mejor
"Es difícil de describir", dijo Fitzpatrick sobre su victoria en la prueba designada del PGA TOUR. "Le dije a Billy, (Foster, su caddie), no hay nada mejor que esto.
"Caminando por aquí sólo mirando alrededor. Es un campo que soñaba con jugar cuando era joven. Conseguí jugarlo un par de veces con mi padre. Esto significa más que nada".
Antes del Masters de la semana pasada, Fitzpatrick dijo que se encontraba en una "fase de reconstrucción" tras un comienzo de temporada marcado por las lesiones, pero un top ten en el Augusta National sugería que su regreso a lo más alto estaba al caer.
Fitzpatrick llegó a la última jornada con una ventaja de un golpe sobre Patrick Cantlay, después de un brillante recorrido de ocho bajo 63 en la tercera ronda, con Spieth a dos golpes.
Pero Spieth hizo cuatro birdies en sus seis primeros hoyos para mantener una ventaja de un golpe sobre Fitzpatrick, que hizo birdies en el segundo y quinto hoyos antes de un bogey en el séptimo, y Cantlay en la vuelta.
Fitzpatrick compartió el liderato con Spieth, con 17 golpes bajo par, con birdies en los hoyos 15 y 16, mientras que Cantlay hizo bogeys en los hoyos 13 y 14 y perdió terreno respecto a sus compañeros de juego en la ronda final.
Ni Fitzpatrick ni Spieth pudieron conseguir un birdie en los dos últimos hoyos y este último se vio obligado a embocar un complicado golpe de seis pies cuesta abajo en el green del hoyo 18 para forzar el desempate.
Spieth falló por poco un putt para birdie en el primer hoyo de desempate, antes de que el asombroso approach de Fitzpatrick con un hierro nueve en la segunda visita al 18 tras el juego reglamentario resultara decisivo.
Momentos emocionantes
Fitzpatrick volverá a la acción esta semana en el Zurich Classic de Nueva Orleans, donde jugará junto a su hermano y miembro del Challenge Tour Europeo Alex.
"Ahora estoy aún más emocionado por ir", dijo.
"Es un gran desafío, una gran oportunidad para salir e intentar ganar, y afortunadamente lo he conseguido, y ahora sólo tengo que esperar a la semana que viene, y ahora puedo disfrutar de verdad de la semana que viene".
El campeón del Masters Jon Rahm firmó 68 golpes para terminar la semana con 11 bajo par, compartiendo el 15º puesto con Tommy Fleetwood y consolidando su posición al frente de la clasificación de la FedExCup.
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