John kom till New York 1836 och prästvigdes av biskopen i det stiftet. År 1840 anslöt han sig till Redemptoristerna och blev den första medlemmen som gjorde religiös bekännelse i USA. Han fortsatte sitt missionsarbete i Maryland, Virginia och Ohio. Han vigdes till biskop i Philadelphia 1852 och organiserade församlingsskolesystemet till ett stiftsskolesystem och ökade antalet elever på kort tid. Många invandrare från Europa anlände till USA vid den tiden och han lärde sig flera språk, bland annat iriska, för att kunna ta hand om dem. Han dog plötsligt den 5 januari 1860 och begravdes i St Peter the Apostle Church i Philadelphia. Han helgonförklarades av påven Paul VI 1977.
Hans högtidsdag firas den 5 januari och han är invandrarnas och barnens skyddshelgon.