Johannes wurde 1385 in Italien geboren, und sein Vater starb, als er noch jung war. Seine Mutter sorgte für seine Ausbildung, und er lernte Latein, Zivilrecht und Kirchenrecht. Er heiratete die Tochter eines in der Gemeinde bekannten Mannes und wurde 1412 Statthalter von Perugia.

Einige Jahre später wurde er als politischer Gefangener inhaftiert. Während er hinter Gittern saß, träumte Johannes vom heiligen Franz von Assisi und wurde inspiriert, sich einem religiösen Leben zu widmen. Durch den Einfluss seiner Frau wurde er aus dem Gefängnis entlassen und durch seine Stadt geführt, wobei er rückwärts auf einem Esel saß und einen Papierhut trug, auf dem alle seine Sünden aufgelistet waren, um Buße zu tun.

Nachdem er Buße getan hatte, trat Johannes in den Orden der Franziskaner der Strengen Observanz ein. Im Jahr 1425 wurde er zum Priester geweiht und zum Predigen nach ganz Italien gesandt. Johannes war ein begabter Redner, und Tausende kamen, um ihn zu hören, und er inspirierte viele Bekehrungen und Erneuerungen des Glaubens.

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Johannes wurde in interne Kontroversen unter den Franziskanern hineingezogen, konnte aber keine Lösung herbeiführen. Er verteidigte den heiligen Bernhardin von Siena, seinen Mentor und Freund, gegen Anschuldigungen der Ketzerei und war zu Lebzeiten ein vertrauenswürdiger Berater mehrerer Päpste. Johannes war auch maßgeblich am Ökumenischen Konzil von Florenz beteiligt.

Aufgrund seines Erfolgs als Prediger in Italien wurde Johannes in ganz Mitteleuropa ausgesandt, um das Evangelium zu verkünden. Papst Nikolaus V. schloss Johannes in eine Mission ein, die nach dem Fall von Konstantinopel 1453 die europäischen Führer zusammenführen sollte. Er leitete persönlich einen Teil der darauf folgenden Schlacht zur Verteidigung von Belgrad im Jahr 1456.

Nach der Schlacht litt Johannes an einer schweren Krankheit und starb am 23. Oktober 1456. Er wurde 1724 heiliggesprochen und ist ein Patron der Militärseelsorger.