Er wurde in Nisibis, Mesopotamien, geboren, ließ sich als junger Mann taufen und wurde als Lehrer in seiner Heimatstadt berühmt. Als der christliche Kaiser Nisibis an die Perser abtreten musste, floh Ephrem zusammen mit vielen anderen Christen nach Edessa. Es wird ihm zugeschrieben, dass er der dortigen Bibelschule zu großem Ruhm verhalf. Er wurde zum Diakon geweiht, lehnte es aber ab, Priester zu werden.

Er war ein großer Schriftsteller und seine Schriften zeugen von seiner Heiligkeit. Obwohl er kein Mann von großer Gelehrsamkeit war, spiegeln seine Werke tiefe Einsicht und Kenntnis der Heiligen Schrift wider. Wenn er über die Geheimnisse der Erlösung der Menschheit schreibt, zeigt Ephrem einen realistischen und menschlich mitfühlenden Geist und eine große Hingabe an die Menschlichkeit Jesu. Es heißt, seine poetische Darstellung des Jüngsten Gerichts habe Dante inspiriert.

Es ist erstaunlich, dass er Hymnen gegen die Ketzer seiner Zeit schrieb. Er nahm die populären Lieder der häretischen Gruppen und verwendete ihre Melodien, um wunderschöne Hymnen zu komponieren, die die orthodoxe Lehre verkörperten. Ephrem war einer der ersten, der den Gesang in den öffentlichen Gottesdienst der Kirche als Mittel zur Unterweisung der Gläubigen einführte. Seine zahlreichen Hymnen haben ihm den Titel "Harfe des Heiligen Geistes" eingebracht.

Ephrem bevorzugte ein einfaches, strenges Leben und lebte in einer kleinen Höhle oberhalb der Stadt Edessa. Hier starb er um 373.