Nascido em Nisibis, na Mesopotâmia, foi batizado em jovem e tornou-se famoso como professor na sua cidade natal. Quando o imperador cristão teve de ceder Nisibis aos persas, Efrém fugiu como refugiado para Edessa, juntamente com muitos outros cristãos. Atribui-se-lhe o mérito de ter atraído grande glória para a escola bíblica que aí existia. Foi ordenado diácono, mas recusou tornar-se sacerdote.

Foi um grande escritor e os seus escritos são prova da sua santidade. Embora não fosse um homem de grande erudição, as suas obras reflectem uma profunda visão e conhecimento das Escrituras. Ao escrever sobre os mistérios da redenção da humanidade, Efrém revela um espírito realista e humanamente solidário e uma grande devoção à humanidade de Jesus. Diz-se que a sua narração poética do Juízo Final inspirou Dante.

É surpreendente ler que ele escreveu hinos contra os hereges do seu tempo. Pegava nos cânticos populares dos grupos heréticos e, utilizando as suas melodias, compunha belos hinos que incorporavam a doutrina ortodoxa. Efrém foi um dos primeiros a introduzir o canto no culto público da Igreja como meio de instrução para os fiéis. Os seus muitos hinos valeram-lhe o título de "Harpa do Espírito Santo".

Efrém preferiu uma vida simples e austera, vivendo numa pequena gruta com vista para a cidade de Edessa. Foi aqui que ele morreu por volta de 373.